问鼎娱乐 是是非非“减肥神药”，登《科学》2023年度十大科学突破

当地时间2023年12月14日，《科学》杂志公布年度十大科学突破，GLP-1类药物位列榜首。《科学》杂志表明，肥胖既是一场私人斗争，也是一场公共卫生危机，就美国而言，大约70%的成年人受到超重影响，而在欧洲，这一数字超过50%。作为身体质量指数的BMI，当越过30kg/m²这个数值时，便会被界定为肥胖，中国有关这个BMI的分级存在着些许不同之处，具体而言，当BMI处于18.5至24这个区间的时候，属于正常范畴，处于24至28之间的时候，则被判定为超重，一旦大于28，那就属于肥胖了，肥胖能够引发2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝以及某些癌症，进而对生命构成威胁，与此同时，针对肥胖所存在的社会污名呈现出压倒性态势 。

然而就在过去的时候，肥胖症遭受的治疗，往往跟减肥的那种社会压力，还有人们对于 “超重能反映出意志力不够足” 的这一信念，相互交织在了一起，至现如今都还不存在那么一款是安全状况的，并且其本身是成功的减肥药 。

GLP - 1类药物使这种历史得以改变，其正以让人兴奋不已同时又忐忑不安的方式，对医学进行重塑，对流行文化予以重塑，甚至对全球股市加以重塑。

GLP - 1类药物发挥作用的方式是模拟人体天然分泌的肠促胰素GLP - 1，它具有“智能降糖”的功效，也就是说仅在血糖偏高的情况下，GLP - 1才会产生降糖效果，而当血糖处于正常或者偏低状态时，它便不会起降糖作用，进而也就避免了低血糖的出现，并且它还具备增加饱腹感以及延缓胃排空的作用，这类药物起初是针对糖尿病研发的，能够致使体重显著减轻，且多数副作用处于可控范围之内。今年所公布的临床试验结果呈现出，它们还能够降低心力衰竭的症状、心脏病发作几率和中风风险。

《科学》杂志予以承认，这类药物的现身带来了不确定性以及焦虑，肥胖跟随着医学与社会的复杂性，好多人被其他人界定为肥胖，然而很健康，不存在减肥的意愿或者迫切的需求。

GLP-1类药物发展史

从20世纪80年代开始，美国麻省理工学院也就是Massachusetts Institute of Technology的青年内分泌学家Joel Habener利用当时才刚问世的重组DNA技术去编码胰高血糖素等具有多肽形式的激素的基因，他所属的研讨小组从外形并不美观的琵琶鱼这种深海类鱼类中分离并鉴定出胰高血糖素原前体，琵琶鱼有着尖利的牙齿且其头部存在类似小灯笼的“拟饵”，GLP-1类药物并非是突然出现的。此后，其他一些研究者，一个接着一个地，鉴定出了仓鼠，还有牛以及人类等等这样诸多的哺乳动物胰高血糖素原序列。跟琵琶鱼不一样，哺乳动物的胰高血糖素原前体，同时包含着胰高血糖素，以及两种胰高血糖素相关肽，研究者把它们命名为GLP - 1和GLP - 2。

随后的研究有这样的发现，GLP - 1能够起到多方面作用，它可以对胰岛素分泌产生刺激作用，能抑制胰高血糖素的分泌，也能够使血糖降低，另外显示出还具备减慢胃肠动力、降低食欲以及增加饱腹感的作用，这预示着其本身在针对治疗糖尿病以及肥胖方面存在着潜力。然而，即便静脉注射GLP -1这一举动可以让2型糖尿病患者的空腹血糖恢复至正常水平而达到正常状态，可是通过皮下注射GLp = 1其效果却是几乎没有成效没有产生效果，它在体内会被快速地降解，其半衰期仅仅只有1.5 - 2分钟这么短的时间。也就是说结果就是天然的GL p - 1分子它形成药物的可能性是非常小的极小的。

GLP - 1类物质变为治疗糖尿病药物的曙光出现在1992年，那时，多肽鉴定专家John Eng于美国纽约退伍军人事务医院工作，他从吉拉毒蜥的毒液里分离出一种氨基酸序列同GLP -1相似的多肽，把它命名为exendin - 4，之后，Eng在糖尿病小鼠身上检测了这种肽，发觉它能够降低血糖，该效果可延续数小时。

Eng 和他的合作者期望把 exendin - 4 开发为药物，然而所在的研究机构对这件事兴趣十分有限，因而他只能自己拿出钱来申请专利。1996 年，在一场会议中，Eng 把该成果制作成壁报用来展示，这引起了美国生物技术公司 Amylin 的留意，随后 Amylin 与礼来制药一同开发了基于 GLP - 1 的药物——艾塞那肽，也就是人工合成版本的 exendin - 4 。

2005年4月 ，艾塞那肽获批在美国上市 ，其英文商品名是Byetta ，中文商品名是百泌达 ，它成为全球首款在市场上售卖的GLP - 1类药物 。作为辅助疗法问鼎娱乐app苹果下载，2型糖尿病患者在服用口服药无法成功控制血糖水平时 ，使用艾塞那肽来降低血糖 ，每天需要注射两次 。另外 ，艾塞那肽能够减轻使用者的体重 ，在当时它于时尚领域以及灰色地带因此作为减肥药而供不应求 。

丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）具备一款全球第二款上市的GLP - 1类药物，自1994年起始，诺和诺德的科研团队历经耗时3年之久的艰苦攻关，最终成功打造出半衰期有12小时的GLP - 1分子，即利拉鲁肽（liraglutide）。

2010年1月，FDA批准利拉鲁肽于美国上市，其商品名为Victoza，用以治疗成人2型糖尿病，一天需注射一次。2011年，诺和诺德的利拉鲁肽获中国国家药品监督管理局即NMPA批准上市，其商品名为“诺和力”。2014年12月，FDA也就是美国食品药品监督管理局又批准更高剂量的利拉鲁肽用于减重，其商品名为Saxenda。这属于诺和诺德第一代GLP - 1受体激动剂，也就是GLP - 1RA，其在上市之后，很长一段时间里一直占据着GLP - 1销售方面的霸主地位。

随后，诺和诺德的科研团队开展对利拉鲁肽分子结构的进一步调整工作，从而开发出更为长效的司美格鲁肽，其具备达165小时的半衰期，只需经由每周进行一次的注射方式，2017年12月，FDA批准司美格鲁肽进入市场用于治疗2型糖尿病，其商品命名为Ozempic，又于2021年6月批准更高剂量的司美格鲁肽用于实现减重目的，商品命名为Wegovy，在国内，司美格鲁肽于2021年4月获批用于治疗2型糖尿病，商品名为“诺和泰”。

在2022年10月的时候，身为特斯拉首席执行官的埃隆·马斯克，于社交媒体上公开进行“带货”，称依靠司美格鲁肽跟定期禁食，他在一个月里顺利减重9公斤，在那种一针就能够变瘦的想象以及名人效应的带动之下，司美格鲁肽很快就变成了风靡全球的“减肥神药”，呈现出供不应求的状况。

制药巨头纷纷下场

诺和诺德存在三款司美格鲁肽的在售产品，除了之前提到的Ozempic以及Wegovy之外，另外还有口服片Rybelsus。当下备受别人追捧的是减肥药Wegovy，STEP1研究显示出，试验参与者运用Wegovy 68周以后，其体重平均减轻了14.9% 。

2022年，有一项发表于JAMA Network Open的回顾性研究，妙佑医疗（Mayo Clinic）的研究者，确定了408例被开出司美格鲁肽处方的患者，这些患者主要用于减重，最终纳入175人，截至3个月的时候，一半的人的体重减轻5%以上，15%的人的体重减轻10%以上。在接受6个月随访的102例患者中，几乎所有人的体重都减轻5%以上，一半的人的体重减轻10%以上，1/4的人的体重减轻15%以上。

诺和诺德财报有显示，该公司销售额在2023年前三个季度累计达到了1663.98亿丹麦克朗，约合人民币是1749亿元。其中，Ozempic销售额达656.53亿丹麦克朗，约合人民币690亿元，其相较于去年同一时期增长了53%，Wegovy销售额达出了217.29亿丹麦克朗，约合人民币228.39亿元，同比增长幅度为481%，Rybelsus销售额达128.40亿丹麦克朗，约合人民币134.96亿元，同比增长了77%。三款司美格鲁肽产品，其销售额进行合计，达到了约1002亿丹麦克朗，这1002亿丹麦克朗约合人民币1053.2亿元，该销售额占该公司整体销售额的比例超过了60%。

在减肥药热潮的这种状况之下，诺和诺德现今的市值业已达到了大约4612亿美元，然而丹麦在2022年一整年的国内生产总值也就是GDP为3954亿美元 。

于GLP - 1药物研发范畴内，美国从事跨国经营的药企礼来（LLY.US）向来乃是诺和诺德最为主要的竞争对手，在2023年11月8日的时候，礼来所拥有的重磅减肥药物替尔泊肽（商品名：Zepbound）的肥胖或者超重适应证被FDA批准得以上市 。

具有GLP - 1R / GIPR双靶点激动剂特性的替尔泊肽，如同司美格鲁肽那样，能够刺激胰岛素释放，可以增加饱腹感，还能减少食欲。 2022年5月的时候，FDA批准了它用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，其商品名为Mounjaro 。

礼来在2023年10月公布了SURMOUNT-3 III期临床试验结果，该结果显示替尔泊肽的减重效果优于司美格鲁肽，在为期12周的强化生活方式干预后，此干预包括低热量饮食、运动和医学咨询，接受替尔泊肽治疗72周，总计84周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者体重平均减轻了26.6%。

Zepbound的减重适应证获批上市时间还不到9个月，此期间便达成了4.83亿美元（大约相当于人民币34.29亿元）的销售额，在2023年的前三个季度其销售额高达29.6亿美元（约合人民币210.16亿元），并且同比增长幅度为1354% 。

2023年4月，礼来启动了替尔泊肽对比司美格鲁肽用于减肥适应证的III期临床试验，9月，礼来又启动了其口服GLP-1药物Orforglipron与口服司美格鲁肽口服版的头对头III期研究，礼来与诺和诺德展开了正面对决。

礼来另外有一款被研发的GLP - 1/GIP/GCG三重受体激动剂Retatrutide，其2期临床数据已经十分引人注目，在利用最高剂量的Retatrutide进行治疗而历经的11个月期间，受试者的平均体重减轻了24.2%，而且接受更高剂量Retatrutide开展治疗的所有受试者至少减轻了5%的体重，现在获批的减重药物通常只是对大概90%的患者有效果 。

目前，礼来的总市值已然达到了5530亿美元，稳稳占据了，“全球身价最高上市制药公司”的“王座” 。

市场针对减肥药前景所做出的预测呈现出一片广阔的态势美国最大金融服务机构其中之一摩根大通秉持这样的观点总部位于美国纽约的国际投资银行高盛也持有相同看法认为抵达2030年那段时期这一市场的年销售额有可能会增长至1000亿美元左右处于这般契机之下制药巨头接连纷纷亮相试图获取一份份额

新冠大流行告终之后，美国跨国药企辉瑞，业绩遭受了挫折，把弥补收入损失的期望寄托在了GLP - 1类减肥药之上， Pfizer布局了3款口服GLP - 1类药物，其中一款是每日口服一次的Lotiglipron，另外两款每天口服一次和每日需两次口服的Danuglipron，辉瑞首席执行官Albert Bourla曾宣称，公司期望借助oral treatment占据GLP - 1减肥药领域100亿美元的份额。只是这一条赛道并非容易去闯荡，Lotiglipron以及每日口服两次的那个Danuglipron，两个在临床试验里面双双遭遇失败 。

2023年6月，依据Lotiglipron在1期临床试验中的药代动力学数据，结合Lotiglipron在2期临床试验中转氨酶升高（作为判断肝细胞受损敏感性指标的测量结果），辉瑞放弃了该药物，致使股价一度跳水超过5% 。

2023年12月，辉瑞再度宣称因副作用过于严重，该公司打算放弃每日需要口服两次的Danuglipron。依据辉瑞的公告显示，在Danuglipron的2b期临床实验里，有600多名肥胖成人接受了不同剂量的Danuglipron治疗，在历经26周之后，患者减轻的体重处于4.8%到9.4%的范围之间，在32周过后，患者减轻的体重处于6.9%到11.7% 的范围之间。

辉瑞表示，最常见的不良反应是轻微的，不过观察到的不良反应发生率颇高，73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻，所有剂量组患者的停药率均很高，超过50%，安慰剂组的停药率约为40%，这意味着试验组有一半的人因呕吐等不良反应过于强烈退出试验，而安慰剂组近一半试验者因没有呕吐等不良反应而失望淡出试验 。

辉瑞称，每日两次的Danuglipron不会进入3期临床实验，不过其仍坚信每日一次的Danuglipron能在肥胖治疗里发挥重要作用，它预计在2024年上半年获取每日一次的Danuglipron的药代动力学数据。

除此以外，安进，其股票代码为AMGN.US，阿斯利康，其股票代码为AZN.US，赛诺菲，其股票代码为SNY.US，勃林格殷格翰，这家公司名称叫Boehringer-Ingelheim，罗氏，其股票代码为RHHBY.US等着均在对该领域进行布局。安进的AMG133的1期临床试验表明，它的减重效果显著比司美格鲁肽以及替尔泊肽更优，这里并非头对头比较。

中国药企扎堆“卷”入

于国内，GLP - 1赛道已然呈现“内卷化”态势，有数据表明，全球临床处于在研阶段的GLP - 1药物数量多达102款，此102款中有47%（即48/102）来源于国内药企，依据丁香园Insight数据库可知，当前国内已有超过100家药企正着手申报GLP - 1相关项目 。

2023年7月初，华东医药是华东医药股份有限公司采用000963.SZ为股票代码的简称，该公司发布公告表明，杭州中美华东制药有限公司是其全资子公司，该子公司还被简称为中美华东，其申报的仿制药利拉鲁肽，此药商品名是利鲁平，作为注射液获得NMPA批准得以上市，该药用途是治疗肥胖或超重症状，它成为国内首款GLP-1类减肥药。

除了利鲁平之外，华东医药同样在进行GLP - 1类药物的自主研发，依据其官网所发布的消息来看，公司自主研发的口服小分子GLP - 1受体激动剂HDM1002，其糖尿病适应证在2023年5月，首次获得了中美双IND也就是临床试验申请的批准，并且在2023年6月初完成了首例受试者用药，其肥胖适应证的中国IND申请在2023年9月得到了获批。

华东医药有控股子公司道尔生物，其在研的GLP-1R/GCGR/FGF21R靶点的多重激动剂是DR10624，2023年7月，在新西兰完成了治疗肥胖的I期多次剂量递增即MAD临床试验的首例受试者给药。针对超重或肥胖人群体重管理，DR10624的中国IND申请在2023年7月获得获批，并且于2023年10月完成了中国I期单次剂量递增也就是SAD的首个队列共12位受试者给药。

可它需要每日注射三次。

事实上，于国内GLP - 1赛道里，最受看好的参赛者乃是信达生物(01801.HK)。在10月30号，信达生物披露了其跟礼来合作推进的周制剂减肥药，也就是GLP - 1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽(IBI362)在我国肥胖受试者中的最新2期临床数据，在治疗48周之后，玛仕度肽9 mg组体重相较于基线的平均百分比变化跟安慰剂组的治疗差值达到了−18.6%，平均变化值达到了-17.8kg 。有51.2%的受试者，其体重相较于基线下降幅度在15%以上，还有34.9%的受试者，其体重相较于基线下降幅度达到20%以上，如此情况表明，其减重所呈现的效果比司美格鲁肽更为优异。

信达生物进行了披露，玛仕度肽，4mg的正在针对中国超重或肥胖（GLORY - 1）受试者开展3期注册研究，玛仕度肽，这也是6mg的，同样在中国超重或肥胖（GLORY - 1）受试者和2型糖尿病（DREAMS - 1以及DREAMS - 2）受试者中进行三项3期注册研究，玛仕度肽9mg针对中国肥胖受试者的3期临床研究计划于2023年底启动，信达生物预计2023年末的时候到2024年初会提交玛仕度肽6mg用于减重的首个NDA（新药上市申请）。

除此之外，恒瑞医药在参与竞争，石药集团在参与竞争，众生药业在参与竞争，乐普生物那是上市药企也在参与竞争，甘李药业在参与竞争，东阳光长江药业这糖尿病领域老玩家正在参与竞争，还有以GLP - 1类药物起家的先为达在参与竞争，银诺医药这样的创新药企同样在你追我赶。

双面GLP-1

GLP - 1类药物，正以超乎想象之方式拓宽其覆盖范围，并非仅局限于糖尿病和减重。12月7日，美国凯斯西储大学医学院有Nathan A. Berger以及Xu Rong领衔的研究团队，于肿瘤学顶级期刊JAMA Oncology上发表了一项研究。在分析美国超122万名2型糖尿病患者长达15年的随访数据之后，他们发现使用GLP - 1受体激动剂，与2型糖尿病患者患肠癌风险降低存在关联，并且此关联对肥胖/超重患者的影响更为显著。使用GLP-1受体激动剂的患者，其患肠癌风险降低了25%-42%，与使用老牌降糖药二甲双胍相比较而言 。

多项临床试验得出结果，显示司美格鲁肽可显著提升患者心脏功能，这其中包含改善患有射血分数保留型心力衰竭的肥胖成人患者的心力衰竭相关症状，还能降低肥胖患者主要心脏不良事件即MACE的风险。

于10月，有一项针对Ozempic能不能延缓糖尿病患者肾脏疾病进展的中期试验，因该试验效果呈现积极态势，所以被提前终止。另外还有研究表明，这类药物在降低肝脏脂肪水平这个方面具备显著效果。

有肥胖患者称，在使用GLP-1类药物期间对葡萄酒的渴望减少，有糖尿病患者称，在使用GLP-1类药物期间对香烟的渴望减少，受此启发，研究人员正在对GLP-1类药物用于药物成瘾的效果进行试验，其他的临床试验还在测试GLP-1类药物治疗阿尔茨海默病的效果，其他的临床试验还在测试GLP-1类药物治疗帕金森病的效果。

在“神药”的光辉笼罩情况下，GLP - 1类药物存在阴暗面，这同样是值得被关注的，这类药物能够致使包含恶心以及其他胃肠道问题的并发症出现，在9月的时候，FDA对Ozempic的标签进行了更新，表明它有着存在肠梗阻的潜在风险，到了10月，一个来自加拿大的团队报告称，司美格鲁肽会使导致肠梗阻和胰腺炎的几率有所增加。

当地时间 12 月 21 日，FDA 发出警告，指出“神药”热度催生滥用可能，其查获数千个假冒司美格鲁肽即 Ozempic 产品，经分析样品针头是假冒的导致无菌性难确认因而会提升使用假冒品患者感染风险，查获产品里其他已确认的假冒组件有标签、随附的医疗保健专业人员与患者信息以及纸箱，，此前其还曾警告，市面上 Ozempic 和 Wegovy 复合药物或许不含与处方药那般相同的成分。

诸多问题急切等待着作出解释，研究表明，利用司美格鲁肽医治肥胖的病患，于三个月时仍在用药的比例是63%，六个月时仍在用药的占比为56%，一年后仍在用药的比率为40%，另有研究人员汇报称，停用GLP - 1类药物1年后，2/3的使用者出现千克回归，此类药物长期运用的有效性以及安全性怎样，应该在什么时候以及何年龄阶段起始长期运用此一药物，这此问题因处在治疗中的青年使用者而言特别急切，然而还没有进行探讨，另外，药价高昂致使部分有需求的人无法获取到，也是一个需要予以关注的问题。

如何将革命性减肥药纳入常规实践?

制药公司掀起了一场被称作“肥胖革命”的活动，他们作出了向人进行宣告的行动，宣告肥胖并不是产生自不良生活方式以及意志力失败情况的结果，宣告肥胖是一种呈现为慢性特征的生物疾病，宣告那种肥胖能用一类新型风格的药物来实现治疗的情况 。

然而，这种叙事带来的结果，可能会适得其反，一些并不需要使用减肥药的人，他们买这些减肥药的目的，只是为了让自己更加符合社会的主流审美，现在问鼎娱乐，他们可以把自己的行为合理化，因为肥胖是一种疾病 。

关于“肥胖是一种疾病”的那种笼统性信息，有可能会进一步去污名化肥胖者，并且还会损害人们的身体形象。美国波士顿大学健康科学系主任、身为饮食失调研究者的保拉·夸特罗莫尼(Paula Quatromoni)有所担心：“它——也就是GLP - 1类药物；它使得他们的身体病态化；那他们的身体就变成了一种疾病，成为了一个问题。”

现如今，人们对于“减肥神药”所抱有的狂热已然致使GLP - 1类药物于全球范围内呈现出短缺状态，相当多的人正借助非正规途径去搜寻此类药物，然而一些确实存有需求的人却没办法得以获取它们。

有医生表示，有科学家也表示，制药公司不应该是创造肥胖管理对话的人，他们的新药叙事，其底色是营销，因为这些药物会对公众健康产生巨大影响，所以制药公司不应过度营销。

美国加州大学旧金山分校，也就是那所名为University of California, San Francisco的学校，其内分泌学系存在一位儿科名誉教授，此人是罗伯特·卢斯蒂格，即Robert Lustig，就是这位卢斯蒂格指出，健康问题并非一定就和肥胖存在关联。他内心最为担心的在于，存在一些患者，他们其实并不需要某些东西，却最终被开具了处方，而这样的事情会导致副作用风险增加，同时还会提升普通人群的健康成本。

他还担忧医生不会去尝试弄清楚每个人体重增加的根源原因，而是贸然地开具处方，“肥胖也许受到不同缘由的驱使，像胰岛素过量分泌问鼎娱乐下载入口，压力或者糖瘾，虽说这类药物能够医治体重增加的症状，然而并未化解根本原因。你回避了这个问题，可问题依旧存在。”

给每个肥胖患者用GLP - 1类药物，在经济方面是不可行的，某些医生觉得需要对谁最需要它们展开评估，美国耶鲁大学心脏病专家哈兰·克鲁姆霍尔茨表明，对这些药物的任用应当是不能只依据BMI去评判的，而是应以家族史和血压等要素来全面探究一个人的健康风险状况，寻找能够预测人们患有肥胖这类风险水平的遗传标记的相关研究也同样在开展的过程中。

当地时间2023年12月26日，据STAT报道，STAT是生物医药行业媒体。2024年起，英国和丹麦的一个研究小组将展开行动。该小组将会开始招募患者。其招募患者的目的是进行一项研究。这项研究要回答GLP - 1类药物如何纳入常规实践的紧迫问题。该项目有个名字。名字是“肥胖管理灯塔联盟”。它简称为LightCOM 。

英国牛津大学饮食及人口健康教授苏珊·杰布，其为项目负责人之一，她说，那些药物明显极为有效，然而我们存有别的治疗肥胖症的选择，当下我们所要做的，是弄清楚运用哪些治疗办法，针对哪些患者，于他们疾病的哪一阶段运用 。

该研究被多元的分支构成，做研究的工作人员去招募患肥胖症的人，参与的人士会以限制卡路里的饮食起始，并且并合把身体的活动添加，延续好几个月，要是参与的人在饮食计划当中不能减下体重，那就给其开以出示GLP -1类药，做研究的人员讲，期望参与的人从管理饮食以及身体作活动起始是鉴于花费更小，并且没有药物副作用 。

研究人员还会调查一系列问题，这其中涵盖使用GLP - 1类药物的结果，同经由改变生活方式来减肥的结果相比较的情况，以及与减重手术的结果相比是怎样的等内容。该团队还会探索不同减肥疗法交付方式的有效性，比如说在英国，肥胖护理是于网络上予以提供的，而在丹麦，研究人员要探讨肥胖专家、初级医疗保健服务提供者以及当地相关市政局协同的状况，以便能以最佳方式为大多数人提供肥胖护理 。

在2023年6月的时候，英国宣布了一项试点计划，这项计划为期2年，金额是4000万英镑，其目的在于探索全科医生可不可以提供Wegovy治疗，也就是要把Wegovy的专业体重管理服务延伸到医院之外，而Tirzepatide也在该计划的考虑范围当中 。